Antes que los españoles pisaran el suelo del Tahuantinsuyo, las epidemias se habían adelantado ya y habían tomado posesión de las tierras con inusitada violencia. En el primer viaje de Pizarro desde Panamá, quizá en la isla de La Gorgona o en tierra firme, un blanco o un negro cayó enfermo y contagio a la población local. De ahí, como reguero de pólvora, el mal se extendió incontenible, ensañándose contra pueblos indefensos frente a esas nuevas enfermedades. Estas enfermedades eran las eruptivas como la viruela, viruela loca, sarampión, gripe, etc. Los naturales fueron fulminados por enfermedades comunes en Europa pero para las cuales los ellos no poseían defensas genéticas. Funesto aporte de ultramar.

Después del primer estrago, las epidemias se hicieron recurrentes. Aparecían de tanta en tanto y aniquilaban ayllus enteros. Así, hallamos en los documentos de la zona de Huarochirí del siglo XVIII una lista de algunas comunidades desaparecidas debido a enfermedades. Al lado de los ayllus figura la palabra "fenecido".

Indudablemente las epidemias debilitaron la resistencia andina ante los extranjeros y facilitaron la invasión. Según estimaciones del historiador David N. Cook, la caída demográfica alcanzó a finales del siglo XVI el 90% de la población prehispánica y la desaparición de casi la totalidad de los habitantes de la costa central afectados directamente por las guerras civiles entre españoles, el exceso de tributo y la edificación de la Ciudad de los Reyes.